Antidepresantai: istorija ir naujausios aktualijos

Antidepresantai - vaistų grupė, apie kurią galima rašyti daug, kalbėti ilgai, o diskutuoti dar ilgiau, pradedant šių vaistų atsiradimo istorija, iki galo neištyrinėtu veikimo mechanizmu, būklėmis, kurioms esant, antidepresantai skiriami. Vertos dėmesio ir tokios su antidepresantais susijusios temos, kaip šalutiniai poveikiai, efektyvumas, saugumas ir taip toliau.

Reklama

Psichofarmakologijos pradžia

XX amžiuje padarytas milžiniškas šuolis medicinoje ir farmacijoje, ligų diagnostikoje ir gydyme. Ne išimtis ir psichikos ligos ar sutrikimai. Intensyvus psichiką veikiančių preparatų tyrinėjimas, gamyba prasidėjo apie 1950 metus. Įvyko tikras protrūkis psichiatrijoje. Psichofarmakologijos istorija byloja ir štai ką - kai ligos cheminis patologinis mechanizmas, kilmė neaiškūs, vaisto atradimas, vaisto molekulės vystymas, klinikinis panaudojimas, galiausiai - gamyba ir populiarinimas gali priklausyti vos nuo vieno ar kelių žmonių. Štai, pavyzdžiui, tiksli įvairių psichiatrinių ir psichosomatinių ligų kilmė, cheminiai mechanizmai centrinėje nervų sistemoje visiškai aiškūs nėra iki šiol. Tačiau vaistų, skirtų šioms ligoms gydyti,  istorija siekia jau daugiau nei 60 metų. Kai kurie pirmieji antipsichotiniai ar depresijai gydyti skirti preparatai vartojami ir iki šiol.

Antidepresantų atsiradimo istorija neatsiejama nuo bendros psichofarmakologijos istorijos, kadangi iš vienų cheminių medžiagų, jas šiek tiek modifikuojant, būdavo atrandamos kitos: su skirtingomis farmakologinėmis savybėmis, skirtingomis psichiatrinėmis indikacijomis, šalutiniais poveikiais. Vaistų psichikos ligoms gydyti atsiradimo istorijoje dominuoja kelios mokslininkų, chemikų, psichiatrų, farmakologų pavardės, farmacinių kompanijų pavadinimai. Dalis tų kompanijų gyvuoja iki šiol ir yra lyderiaujančios pasaulyje.

Taigi mokslinis psichofarmakologijos pagrindas padėtas dar 1915 metais, beveik prieš šimtmetį. Tuo metu  pradėtas tyrinėti įvairių cheminių medžiagų poveikis gyvūnų elgsenai. Tais laikais neapsiribota vien laboratoriniais gyvūnėliais pelėmis. Triušiai, šunys, katinai buvo puikiausi farmakologijos studentų pagalbininkai. Gyvūnų apsaugos įstatymai atsirado gerokai vėliau.

1930–1940 metai psichofarmakologijai svarbūs tuo, kad buvo atrasti ir pradėti plačiai tyrinėti antihistamininiai preparatai, pavyzdžiui, difenhidraminas. Pirmo tipo histamino receptorius blokuojančių medžiagų cheminis pagrindas tapo pirmtaku daugeliui psichiką veikiančių vaistų. Kodėl? Todėl, kad, be pagrindinės, histamino receptorius blokuojančios funkcijos, medžiaga pasižymėjo ir kitomis savybėmis: slopino nervinį impulsą perduodančio acetilcholino veikimą bei didino „laimės hormono“ serotonino koncentraciją smegenyse. Neilgai trukus, po Antrojo pasaulinio karo, prancūzų mokslininkai farmakologai P. Charpentier ir R. Poulenc dar detaliau pradėjo tirti atrastas antihistaminines medžiagas. Prie cheminio etilamino pagrindo buvo pridedami įvairūs radikalai. Gautos medžiagos pasižymėjo šiek tiek skirtingu stiprumu, efektyvumu, taip pat – toksiškumu. Nepaisant to, jog turėjo daug šalutinių poveikių, potencialiausia medžiaga pripažintas prometazinas. Vėliau, jį modifikuojant, sukurtas chlorprometazinas. Minėtų antihistamininių medžiagų pagrindinės indikacijos buvo slopinti įvairias alergines reakcijas, pavyzdžiui: niežulį, dilgėlinę, rinitą. Tačiau papildomi centrinę nervų sistemą veikiantys efektai įgalino vaistą naudoti ir kaip slopinančią, migdančią, raminančią priemonę.

1950–1952 metais chlorpromazinas pradėtas aktyviai taikyti psichiatrijoje: iš pradžių kaip papildoma medžiaga kitų vaistų sukeltam pykinimui slopinti, po to - kaip monoterapijos priemonė šizofrenija sergantiems pacientams. Kaip jau minėjome anksčiau, preparatas sukeldavo sedaciją ir veikė antipsichotiškai. Tai buvo tikras perversmas psichiatrijoje, mat iki tol įvairioms psichinėms būklėms, taip pat ir depresijai, gydyti buvo naudojamos gana kontraversiškos priemonės. Pavyzdžiui, elektros šoko terapija, insulino sukeltos komos terapija, miego trūkumo terapija. Kaitaliojant cheminę struktūrą, atrasti panašaus poveikio kiti preparatai: trifluoperazinas, flupenazinas, olanzapinas ir taip toliau. Labiausiai prie šių vaistų kūrimo ir vystymo prisidėjo tokios tų laikų farmacijos kompanijos, kaip „Kline“, „Smith“, „French“ bei jų chemikai, farmakologai.

Kitas didelis psichofarmakologijos atradimas buvo haloperidolis. Belgas P. Janssen, paveldėjęs smulkią farmacinę kompaniją iš tėvų, suvokė, jog išgyventi galės tik sukūręs patentuotą etinį preparatą. Drąsią idėją lydėjo begalinė sėkmė: vyriausiasis kompanijos chemikas sukūrė medžiagą, - normepiridiną, kuris pasižymėjo ir neuroleptinėmis, ir narkotinėmis savybėmis eksperimentuojant su gyvūnais. Atlikus keletą pakeitimų, iš šios medžiagos gauti iki šiol medicinoje vartojami vaistai: šizofrenijai skiriamas antipsichotinis preparatas haloperidolis ir narkotinis analgetikas fentanilis. Plačiai ištyrinėjus haloperidolio poveikį Belgijoje ir kitose Europos šalyse, šiuo preparatu susidomėta ir JAV. Vaistą patvirtinus FDA (Food and Drug Adminitration), teises į haloperidolio gamybą įsigijo ir JAV farmacinė kompanija „Mcneil Laboratories“.

Tiesa, nepaisant tikro perversmo psichiatrijoje, kurį sukėlė haloperidolis, daugybė jį vartojančių žmonių kentė stiprius šalutinius ekstrapiramidinius reiškinius: drebulį, krūpčiojimą, judesių lėtumą. Šie šalutiniai poveikiai pastebėti dar tada, kai vaistą bandė su gyvūnais ir savanoriais pacientais.

Ilgainiui koreguotos vaisto terapinės dozės, forma, šiek tiek – cheminė struktūra. Sukurti papildomi vaistai ekstrapiramidiniams reiškiniams malšinti, vartojant haloperidolį. Haloperidolis buvo be galo kliniškai, terapeutiškai ir ekonomiškai sėkmingas preparatas. Kaip ir fentanilis.

Yra dar viena įdomybė, kurią verta paminėti ir šiek tiek grįžti atgal, į 1938 metus. Šiais metais A. Hoffman susintetino cheminę medžiagą pavadinimu LSD – 25. Medžiagą pradėta aktyviau tyrinėti po penkerių metų „Sandoz“ kompanijoje. Pastebėta, kad LSD – 25 sukelia į triptofaną panašių medžiagų pertekliaus susidarymą centrinėje nervų sistemoje, dėl to atsiranda haliucinacijos. Preparatas gamintas ir vartotas įvairioms psichikos būklėms gydyti, - pavyzdžiui, šizofrenijai ar  net alkoholizmui, nepaisant savo stiprių šalutinių poveikių, sukeliamos priklausomybės. Apie 1960-1970 metus preparatas pradėtas drausti įvairiose pasaulio šalyse ir paskelbtas stipria pusiau sintetine narkotine - psichotropine medžiaga. Nuo to laiko gydymo tikslais LSD - 25, arba tiesiog LSD, nebenaudojamas.

Antidepresantų istorija

Iki 1950 metų depresijai gydyti buvo vartojami įvairūs natūralūs ir sintetinės kilmės opioidai ir amfetamino grupės preparatai. Kai kurie narkotiniai opioidai iki šiol medicinoje taikomi kaip stiprios skausmą malšinančios medžiagos, tačiau jau senokai nebenaudojami psichiatrijoje. Kaip ir amfetamino grupės preparatai, šiuo metu labiau žinomi kaip narkotinės-sichotropinės medžiagos.

Nuo 1950 metų terapinė ir komercinė antihistamininių preparatų sėkmė privertė išsamiau patyrinėti  prometaziną, chlorprometaziną ir kitas panašias chemines medžiagas. Štai atliekant tyrimus su imipraminu pastebėta, jog iš 500  tiriamųjų savanorių įvairūs psichikos sutrikimai sušvelnėdavo tik tiems pacientams, kurie sirgo dar ir endogenine depresija su protiniu ir motoriniu atsilikimu. Taip atrastas pirmasis triciklis antidepresantas. Po jo išpopuliarėjo ir iki šių dienų yra vartojamas kitas panašus tos pačios grupės preparatas – amitriptilinas, taip pat – nortriptilinas bei kiti.

Nors triciklių antidepresantų grupė pasižymėjo įvairiomis kitomis farmakologinėmis savybėmis, kaip sedacija ar antipsichotinis poveikis, manoma, jog depresijos simptomus jie slopindavo per neurotransmiterio noradrenalino atgalinio įsiurbimo į noradrenerginius neuronus blokadą. Taip iš dalies padidėja ir serotonino koncentracija. Sukūrus triciklius antidepresantus gimė pirmoji galima depresijos kilmės teorija – depresiją sukelia noradrenalino trūkumas sinapsėse. Kai kurie farmakologai vėliau ėmė tyrinėti ir kitų neurotransmiterių - biogeninių aminų atgalinį įsiurbimą, to įsiurbimo slopinimą nervų sistemoje. Ypač serotonino. Čia sugrįžta prie antihistamininio preparato difenhidramino. 1969 metais rusų farmakologai, dirbę ir gyvenę JAV, Lapin ir Oxenkrug paskelbė, kad tricikliai antidepresantai didina noradrenalino koncentraciją ir suteikia energijos, aktyvumo nuo depresijos kenčiantiems pacientams. Tačiau jei būtų sukurti tokie preparatai, kurie didintų serotonino koncentraciją, didėtų ne tik paciento aktyvumas, bet ir gerėtų nuotaiką. Taip atsirado antroji depresijos kilmės teorija: depresija išsivysto esant serotonino trūkumui nervinėse sinapsėse. Tais pačiais metais atsirado pirmasis antidepresantas, MAO inhibitorius, - nialamidas. MAO inhibitoriai slopina endogeninių aminų skaidymą nervo galūnėje per fermentą monoaminooksidazę (iš čia ir kilo pavadinimas MAO inhibitoriai). Dar kiek vėliau „Elli Lilly“ kompanijos farmakologai ir chemikai iš difenhidramino sukūrė pirmąjį trečiosios kartos antidepresantą, serotonino atbulinės rezorbcijos inhibitorių (angl. SSRI). Tai fluoksetinas. Šis preparatas vartojamas iki šiol ir geriausiai žinomas firminiu „Prozako“ pavadinimu.

Rėmėsi eksperimentais

1950 metus iš tiesų galima drąsiai vadinti eksperimentiniais metais, kuomet vaistų kūrimas ir bandymas nebuvo taip griežtai reglamentuojamas ir apibrėžiamas ne tik teisinėmis, bet ir etinėmis normomis. Kaip dabar. Štai kaip vaistai gydyti depresijai, išbandyti ir antituberkulioziniai vaistai. Pavyzdžiui, izoniazidas ar dar toksiškesnis iproniazidas. Manoma, kad šių vaistų poveikis buvo panašus į vėliau atrastų MAO inhibitorių poveikį – slopinami monoamino oksidazės fermentai, neleidžiama skilti biogeniniams aminams nervo galūnėje. Antituberkuliozinio vaisto pritaikymas psichoterapijoje populiarėjo iki pat 1961 metų, kuomet izoniazidas uždraustas vartoti dėl galimo kepenų nepakankamumo, pasibaigiančio mirtimi.

Psichofarmakologijos istorija byloja, jog medicinos chemikai ir farmakologai cheminę medžiagą sintezuodavo, modifikuodavo, testuodavo tol, kol ji suteikdavo pageidaujamą efektą ir farmacinės kompanijos sutikdavo investuoti į naujo vaisto kūrimą. Įtraukus cheminę medžiagą į žmonių vartojamų vaistų sąrašą, ją būdavo galima toliau koreguoti, manipuliuoti molekulėmis ir išbandyti naujas indikacijas, laboratorijos gyvūnų, galiausiai žmogaus organizmo atsaką. Daugelis psichoterapinių vaistų būtent ir atrasti eksperimento, bandymo būdu. Kaip ir kai kurios psichikos ligų kilmės teorijos.

Per 70 metų nuo 1950-ųjų sukurta daugybė preparatų depresijai ar kitiems psichikos sveikatos sutrikimams gydyti, nors daugelio psichikos ligų priežastys iki galo nėra ištyrinėtos. Norisi tikėti, kad per ateinančius 70 metų ar net greičiau bus ne tik kuriami vaistai, bet ir tos priežastys galutinai išsiaiškintos. Tik tokiu būdu bus galima sukurti mažiausiai šalutinių poveikių turinčius, optimaliai veikiančius preparatus. Preparatus, dėl kurių poveikio ar saugumo profilio kils daug mažiau diskusijų nei šiandien.

Tęsinys – čia.

Šaltiniai

History of Modern Psychopharmacology: A Personal View With an Emphasis on Antidepressants. Edward F. Domino, MD, Department of Pharmacology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-0632.

Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology: The fourth generation of progress. New York, Raven Press; 1995.p. 1–2002.

Efron DH, Holmstedt B, Kline NS, editors. Ethnopharmacologic search for psychoactive drugs. Public Health Service Publication No. 1645. Washington DC; 1967. p. 468.

Fava, Giovanni A; Park, Seung K; Sonino, Nicoletta (2006). "Treatment of recurrent depression". Expert Review of Neurotherapeutics 6 (11): 1735–40