Mikro RNR – žingsnis į ateities mediciną

 Širdies ir kraujagyslių ligos lieka pagrindinė mirties priežastis išsivysčiusiose šalyse. Vienas pagrindinių šių ligų rizikos faktorių yra padidėjusi tam tikrų riebalų – lipoproteinų koncentracija kraujuje. Greta kitų metodų jam reguliuoti šiuo metu aktyviai tyrinėjama mikro RNR reikšmė ir galimybės veikiant mikro RNR sintezę pakeisti lipoproteinų santykį. Mokslininkai tirdami primatus nustatė, jog miR-33a/b slopinimas padidina aukšto tankio lipoproteinų koncentraciją ir sumažina pavojingų labai žemo tankio lipoproteinų koncentraciją kraujuje.

 Turi reikšmę ir kitoms ligoms išsivystyti

 Mikro RNR turi reikšmę ir piktybinių navikų išsivystymui. Tyrimuose su gyvūnais nustatyta, jog tam tikros rūšies mikro RNR-21 sukelia kraujo vėžį, t. y. ši mikro RNR veikia kaip tikras onkogenas. Būtent šios mikro RNR padidėjusi koncentracija nustatoma daugelyje piktybinių navikų. Vaistais slopinant šią mikro RNR galbūt pavyktų sustabdyti kelią navikų atsiradimui ar jų augimui, tokie tyrimai jau pradedami vykdyti.

 Cukrinis diabetas yra viena labiausiai pasaulyje paplitusių lėtinių ligų. Nauji tyrimai parodė, jog tam tikros mikro RNR reguliuoja angliavandenių apykaitą ir insulino poveikį. Nutukusioms pelytėms nustatytas padidėjęs mikro RNR 103 ir 107 aktyvumas. Sumažinus šių mikro RNR koncentraciją stebėtas sumažėjęs gliukozės kiekis kraujuje ir jautrumo insulinui padidėjimas.

 Mikro RNR svarbios ir organizmo augimui bei vystymuisi. Mokslininkų atrasti specifiniai mikro RNR 17-9 pakitimai susiję su mikrocefalija (maža galva), žemu ūgiu, pirštų defektais.

 Daugelyje piktybinių navikų nustatomas nekontroliuojamas kraujagyslių augimas, kas įgalina vėžį plisti po visą organizmą. Iki šiol nebuvo galutinai aišku, kokiais mechanizmais auga navikų kraujagyslės ir kaip jų augimas reguliuojamas. Nauji tyrimai parodė, kad tam tikros mikro RNR 132 koncentracija navikų kraujagyslių ląstelėse labai padidėjusi. Mokslininkams pavyko nustatyti tam tikrą kraujagyslių augimą skatinantį baltymą, kurio aktyvumą slopina būtent ši mikro RNR 132.

 Kitai mokslininkų grupei pavyko surasti mikro RNR-10b, kurią nuslopinus specialiais vaistais tiriamosioms pelėms pavyko užkirsti kelią krūties naviko metastazių susiformavimui. Panašu, jog ši mikro RNR yra viena esminių grandžių krūties navikams plintant organizme, jos didžiausia koncentracija nustatoma vėžio metastazėse. Kitame piktybiniame navike, melanomoje, mokslininkai rado labai aukštą mikro RNR 182 koncentraciją. Analogiškais oligonukleotidais nuslopinę šią mikro RNR tyrėjai nustatė, jog melanomos metastazavimas į kepenis ženkliai sumažėjo. Ši mikro RNR 182 jau rasta ir žarnos, krūties, galvos smegenų vėžio ląstelėse.

  Reguliuoja tūkstančius žmogaus genų

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto  prof. dr. Algirdas Utkus “Vakarų Lietuvos medicinai” papasakojo, jog daug metų DNR ir baltymai buvo laikomi svarbiausiomis, turinčiomis daugiausiai įtakos genomo studijoms molekulėmis. RNR buvo laikoma ne daugiau nei paprasta tarpininke, užtikrinančia informacijos perdavimą ląstelėje.

„Mokslininkai iš Whithed Biomedicininių tyrimų instituto ir Technologijos instituto Masačusetse (JAV)  aptiko, jog mažos RNR molekulės, pavadintos mikro RNR, reguliuoja tūkstančius žmogaus genų. Nustatyta, jog daugiau nei trečdalį genomo

baltymus koduojančių regionų reguliuoja mikro RNR. Taigi  molekulių klasė, anksčiau laikyta tik tarpine grandimi, atrodo, yra viena svarbiausių junginių klasių, reguliuojančių ląstelinius mechanizmus.  Taip buvo atrasta nauja molekulių klasė – mikro RNR. Jos gali įjungti arba išjungti genus ir tokiu būdu reguliuoti baltymų gamybą.

 Mikro RNR veikia genų gebėjimą produkuoti baltymus. Šie smulkūs viengrandės RNR fragmentai yra visai naujas atradimas biologiniuose tyrimuose. Iki 2000 metų mokslininkai net nežinojo apie mikro RNR egzistavimą žmogaus organizme. Mikro RNR yra viengrandininės 18-24 nukleotidų ilgio RNR, kurios reguliuoja genų raišką, slopina baltymų biosintezę, todėl galima teigti, kad jos yra ypač svarbios reguliuojant genų ekspresiją ląstelėms augant, dauginantis, vystantis ir mirštant (apoptozės metu).

  Mokslininkų komanda sukūrė matematinį metodą, kuriuo apibrėžtas mikro RNR ir jų genų taikinių santykis. 2003 metais ta pati komanda identifikavo 400 genų, kurie yra mikro RNR taikinys žmogaus genome. Iki šios studijos nebuvo žinoma apie mikro RNR egzistavimą.

 Pasinaudodami naujausiais genomo sekos duomenimis mokslininkai galėjo palyginti žmogaus genomą su šuns, vištos, pelės ir žiurkės genomais. Visoms mikro RNR ir visiems baltymus koduojantiems genams, kurie yra bendri šioms rūšims, mokslininkai nustatė mikro RNR ir jų baltymą koduojančio geno taikinio poras. Buvo nustatyta, kad daugiau nei trečdalio šių genų reguliacija yra išlikusi nuo paskutinio bendro žinduolių ir vištos protėvio, gyvenusio prieš 310 milijonų metų.

 Mokslininkai nustatė, kaip mikro RNR aptinka genus taikinius. Kad produkuotų baltymą, ląstelė pirma suformuoja šabloną, matricinę RNR tam baltymui, vadinamą iRNR (informacine RNR). Mikro RNR inhibuoja baltymo sintezę, susijungdamos su konkrečiomis iRNR. Taip sumažinamas galutinis produkuojamo baltymo kiekis. Tyrimo metu buvo nustatyta, kuri mikro RNR dalis svarbiausia prisijungiant prie iRNR, ir identifikuota keletas determinančių informacinėjė RNR, kurios galėtų dalyvauti mikro RNR atpažinime“.

 Galimybės panaudoti terapijoje

 Dr. A. Utkaus teigimu, šie tyrimai skatina tolesnį domėjimąsi potencialiomis galimybėmis panaudoti RNR terapijoje. Pavyzdžiui, panaudodami RNR interferencijos techniką arba RNRi, mokslininkai sustabdė genų veiklą, įvesdami į ląstelę dirbtines, į mikro RNR panašias, molekules, vadinamas siRNR. Sužinoję daugiau apie tai, kaip mikro RNR veikia ląstelėje, mokslininkai galėtų tikslingiau panaudoti siRNR gydant ligas.

 „Mikro RNR tyrimai atveria plačias perspektyvas analizuojant evoliucinius procesus, diagnozuojant tam tikras įgimtas anomalijas, tyrinėjant senėjimo procesus ir ypač svarbūs, mano manymu,  analizuojant vėžinius susirgimus, jų etiologiją, eigą bei gydymo galimybes“, - sakė dr. A. Utkus.

 vlmedicina.lt

 Šaltiniai:

1. Rayner KJ et al. Inhibition of miR-33a/b in non-human primates raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides. Nature 478, 404-407, 2011
2. Medina PP et al. OncomiR addition in an in-vivo model of micro-RNA 21 induced plasma B-cell lymphoma. Nature 467, 86-90, 2010
3. Trajkovski M et al. Micro RNAs 103 and 107 regulate insulin sensitivity. Nature 474, 649-653, 2011
4. De Pontual L et al. Germline deletion of miR-17-92 causes skeletal and growth defect in humans. Nature Genet 43, 1026-1030, 2011
5. Anand S et al. Micro-RNA 132 mediated loss of p120rasGAP activated the endothelium to facilitate pathological angiogenesis. Nature Med. 43, 909-914, 2010
6. Ma L et al. Therapeutic silencing of miR 10b inhibits metastasis in mouse mammary tumor model. Nature Biotechnol. 28, 341-347, 2010
7. Huynh C et al.

1. Efficient in vivo micro RNA targeting of liver metastasis. Oncogene 30, 1481-1488, 2011